西南大学何清华教授团队在《Neuropsychopharmacology》发文揭示可卡因成瘾纹状体功能异常及rTMS治疗机制
近日，西南大学心理学部何清华教授团队联合美国国家药物滥用研究所（NIDA）杨一鸿（Yihong Yang）教授、浙江大学胡玉正教授等，在国际权威期刊《Neuropsychopharmacology》（IF=6.6，5年IF=7.3）发表题为《Abnormal ventromedial-to-dorsolateral hierarchical topography of striatal circuits in cocaine use disorder and its modulations by brain stimulation》的研究论文。该研究通过功能梯度分析方法，系统揭示了可卡因使用障碍（Cocaine Use Disorder, CUD）患者纹状体功能异常的神经特征及重复性经颅磁刺激（rTMS）的治疗机制（图 1）。
CUD是一种严重威胁全球公共卫生的成瘾性疾病，影响约2800万的成年人。该障碍不仅导致认知功能受损，还会影响情绪处理能力，并显著增加罹患其他精神疾病的风险。大量动物和人类研究证据表明，纹状体功能异常在CUD的病理生理机制中发挥核心作用，特别是在与疾病发生密切相关的联合学习、行为控制、动机显著性和奖赏加工等多个关键领域（Hu et al., 2015; Volkow et al., 2011; Robbins et al., 2012）。
纹状体的功能异质性源于其独特的解剖结构组织，不同亚区通过特定的皮质-纹状体环路与大脑皮层广泛连接（Gordon et al., 2022; Haber, et al., 2000）。然而，传统研究方法（如基于分区的功能连接分析）难以直接表征人类纹状体从腹侧到背侧具有连续性特征的功能拓扑结构（Marquand, et al., 2017），这限制了研究者对其机制的深入理解。另一方面，以rTMS为代表的神经调控技术近年来在减少药物使用和渴求方面显示出治疗前景，但其具体作用机制仍需深入探索。
研究团队基于静息态功能磁共振数据，使用功能梯度分析方法对三个独立数据集进行分析（图 2）。其中发现数据集（SUDMEX-CONN，n = 85）和重复数据集（NIDA，n = 98）均包含未经治疗的CUD组和对照组；rTMS治疗数据集（SUDMEX-TMS）则包含44名CUD患者，分为真刺激组（n = 24）和假刺激组（n = 20），均接受为期两周的治疗（其中真刺激组接受针对左侧背外侧前额叶的5-Hz rTMS干预），并在治疗前后进行了脑影像和行为评估。
研究发现，在腹内侧至背外侧纹状体功能梯度轴上，CUD患者存在特异性的异常模式（图3）。具体而言，纹状体功能梯度在分布范围（gradient range）和空间变异性（gradient variance）上都表现出组间差异，且CUD异常的空间变异性特征与成瘾严重程度（DSM-IV得分）呈正相关（发现数据集：r = 0.332, p = 0.047）。这一结果在另外两个独立数据集中均得到验证。此外，CUD患者左侧腹侧纹状体（含伏隔核和前尾状核）梯度值异常升高（在重复数据集中也被验证），而在左侧背侧纹状体（后尾状核）梯度值显著降低。这些区域的异常梯度值与患者的可卡因使用量密切相关（腹侧区域：r = 0.293, p = 0.078；背侧区域：r = -0.370, p = 0.024）。
更为重要的是，研究发现针对左侧背外侧前额叶的5-Hz rTMS治疗可显著调节纹状体腹侧区域的功能梯度异常（图4）。在接受真刺激的CUD患者中，纹状体功能梯度的改善程度与药物渴求症状缓解呈正相关（r = 0.385, p = 0.043）。这一结果不仅验证了rTMS的治疗潜力，还为其作用机制提供了重要证据。
该研究采用功能梯度计算方法，揭示了CUD患者纹状体功能组织的异常特征及rTMS治疗改善症状的作用机制。这些发现不仅深化了对CUD神经病理机制的认识，也为评估和优化神经调控治疗方案提供了重要的理论依据。
论文的第一作者为西南大学心理学部的博士研究生张然，何清华教授与杨一鸿教授共为通讯作者。美国国家药物滥用研究所（现就职于北京师范大学珠海校区）的肖翔博士，浙江大学心理与行为科学系的胡玉正教授，西南大学心理学部的董德波副教授，许婷副教授及周峰教授为本工作做出了重要贡献。该研究得到国家自然科学基金（31972906）的资助。
